优化药物研发的临床试验模拟发展、应用及思考
优化药物研发的临床试验模拟发展、应用及思考
来源
《中国新药杂志》 2024年 第33卷第9期
作者
王思村，刘骏，陈亚飞，王忠，于亚南
中国中医科学院中医临床基础医学研究所
摘要
现代制药行业正在从传统方法向人工智能等先进技术过渡，不断将建模和模拟纳入药物发现、开发、设计和优化。在药物临床试验背景下，临床试验模拟(clinical trial simulation，CTS)技术综合相关信息，在药物研发的各个阶段发挥作用，已成为支持决策制定和减少临床试验失败的有用工具，得到医药企业和监管部门的广泛认可。本文参考国内外相关最新文献和指导原则，梳理临床试验模拟的发展历程、核心方法、应用范围等，旨在帮助研究者更好地认识和理解该技术在药物研究，尤其是新药研发领域的应用及价值，提高决策质量、效率和成本效益。
关键词
临床试验模拟; 模型引导的药物研发; 建模和模拟
正文
新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动。随着传统新药研发进入瓶颈，成本持续攀升，2003年仅需8亿美元，2016年则飞涨至26亿美元[1]。临床试验是药物研发过程中不可或缺的一环，同时也是耗时最长、耗资最大的一环。在药物临床试验中可能会面临诸多问题，如研究设计不合理、背离研究方案、受试者不足、伦理问题等。药物临床试验的天价成本意味着一个次优的试验设计会给药物研发项目增加重大风险。此外，传统药物临床试验必须招募人体受试者，尽管大量临床前研究初步证明了受试药物的安全性，但由于人体复杂性且任何药物理论上都有毒副作用，人体试验不可避免会对受试者造成一定的伤害。由此可见，继续传统药物研发，不仅浪费时间和金钱，更存在道德风险[2]。
现代制药行业正在从传统方法向更先进技术过渡，建模和模拟(modeling and simulation，M&S)不断被纳入药物发现、开发、设计和优化。在药物临床试验背景下，评估临床试验成功可能性的临床试验模拟(clinical trial simulation，CTS)进入人们视野。CTS允许研究人员在真实药物临床试验前通过计算机构建模型(因此又被称为in-silico clinical trials，ISCT)模拟真实环境下(包括设计方案、疾病进程、药物反应、人群差异等)发生的情况，并重复试验用以评估试验设计、实施、决策和分析对结果的影响。CTS能获得常规方法无法得到的信息，利用这些信息决策能有效提高临床试验效率，成为支持决策制定和减少临床试验失败的有用工具。
过去30余年，CTS在药物研发领域发展迅速，获得愈加广泛的重视和应用，已实践到药物全生命周期各个阶段(见图1)。本文参考国内外最新文献和指导原则，梳理CTS发展历程、核心方法、应用范围等，旨在帮助研究者更好地认识CTS在药物研究，尤其是新药研发领域的应用及价值，提高决策质量、效率和成本效益。
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CTS发展概要
CTS作为术语最早出现在一款电脑教学游戏中，目的是使医生体会临床试验设计及执行中遇到的实际困难及误差来源。随着计算机技术发展，CTS进入一个信息量密集的时期。表1展示了国外CTS技术发展历程中的重要事件，从1970年的兴起到现在的蓬勃发展，各国监管机构发布相应指南或白皮书，CTS的重要性被提升到新高度。
我国CTS技术也在快速发展，但用来辅助临床试验的记录及方法学研究和开发较少，尚处于早期阶段。郑丹等[3]和黄继汉等[4]分别于2007和2010年对CTS作出总结性论述。2016年国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)首次允许药物上市资料用模拟替代真实临床试验。2017年中国药理学会定量药理学专业委员会成立临床应用学组，次年撰写专家共识“新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑”，旨在推动模型引导的精准用药和基于模型的药物研发[5-6]。2020年CDE发布《模型引导的药物研发技术指导原则》，提出CTS在早期和晚期临床研究中的应用，如优化试验设计、预测试验结果、优化药物用法用量及亚组人群选择等，鼓励科学运用CTS技术指导药物研发，提高研发效率，标志着CTS在我国关注度提高，技术也日臻成熟[2]。
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CTS的核心及常用模型
2.1 专家团队[13]
CTS需要药理学家、统计学家、临床医生及卫生经济学家通力合作，将药理学、试验设计、分析方法以及在临床实践过程中可能出现的问题整合后全盘考虑。CTS的关键好处就是加强成员间交流沟通，共享专业知识，认识到实践中隐藏的局限性，并使得开发相关模型成为现实。开展CTS首先要生成详细的书面计划，基本原则为[12]: ①清晰性，模拟的报告在研究范围和结论方面需要被预期用户(如将资源投入试验的人)理解。②完整性，假设、方法和关键结果应该要充分描述细节，以便一个独立团队复现。③简约性，模型和模拟程序的复杂性不应当超越达到模拟项目的目标。此外，还应该根据病理特异性引入相应的特定概念。
2.2 虚拟患者[13]
近年来各国相继启动虚拟生理人(virtual physiological human，VPH)计划，构思方法搭建框架，将人体作为单一复杂系统进行研究。这一框架可以共享不同机构、组织的资源，建立集合人体机械、生理、生化功能的不同但完整的计算机模型。但VPH模型并不是一个用来解释人体生理病理学所有可能方面的单一“超级计算机模型”，而是通过将其视作单一系统，共享资源获取预测假设，并将假设整合到对人类生理病理学认识的不断提高中[14-15]。
根据模型预测准确性的量化方式，这些模型可以分成: 仅预测人群中某一个体行为; 预测人群平均行为(特定人群)和预测人群中每一个体行为(全人群)。但后两者的界限在一定程度上是模糊的，如果数据充足，某些特定人群模型使用协变量分析或后验贝叶斯分析可以将预测扩展到特定亚群的全人群模型[16]。
VPH模型产生的结果称为虚拟患者(virtual patients，VP)，由各种协变量(年龄、性别、体重、基因型或表型、生物标记物等)构成。这些协变量的来源或是模型生成，或是从现有数据库中重采样而来。目前还有结合使用流行病学数据库的方法，利用数据库对真实患者重采样。这种方法产生一种新型VP—混杂VP，他们部分特征来源于重采样的真实数据，部分特征来源于模拟数据。如此可以将受试者视作个体，而不是广泛群体中的一员。Praneeta等[17]在治疗急性缺血性卒中的CTS中的VP就是混杂的。
为了模拟场景真实，CTS中的VP必须能够代表目标人群。引入越多协变量，VP越真实，但是由于各种原因，如过度参数化、存在无法通过临床分析测量的协变量、协变量之间存在未知的相互约束关系、使用协变量定义了不完全了解的生理机制等[18]，虚拟出现实不可能存在的患者可能性就越大。因此，要关注协变量的相关性，特别是可能对结果产生直接影响的。
2.3 数据及数据库
模拟总是基于假设，通过已知数据作出假设，输出新数据是CTS的固有特征。而假设很大程度上决定试验成败，因此清楚描述假设至关重要，即获取可靠的数据是CTS的底层逻辑。
医疗领域数据来源包括: ①基因组数据(基因分型、基因表达和DNA序列)。②临床资料(血压、体温、心率等)。③人工生成数据(电子病历、手术记录等)。④机器生成数据(来自医疗传感器、智能设备和远程医疗)。⑤生物特征数据(指纹、虹膜扫描等)。⑥管理、交易和业务数据(医疗保险相关账单、财务数据)。⑦网络和社交媒体数据。⑧出版物(卫生参考资料和临床研究报告)。⑨其他如患者反馈的不良事件等重要数据[19]。这些数据分为结构化、半结构化和非结构化。结构化数据指预先确定或者可能已知的数据(年龄、性别等)，非结构化数据指不能够预先分类的数据(如手术记录、影像学报告、电子病历等)。事实上，80%~90%的数据是非结构化的，且只有极小一部分被使用了，那些尚未被利用的数据可以提供巨大潜力，但这些庞杂数据的采集及处理需要使用数据库和计算工具，表2罗列了目前常用数据库。
2.4 计算建模和算法
2.4.1 建模与模拟
CTS可以分为建模和模拟。建模可以是机械性的，反映生物学系统，Box等[20]讨论了机械化建模，提出了一些医学相关模型并给出机械化药动学/药效学(PK/PD)模型实例。建模也可以是经验性的，数据来源于既往临床试验或基于相关原始文献的Meta分析[21]。根据分析技术和应用场景差异，模型及分析方法有群体药动学(PPK)模型、群体药效学(PPD)模型、PK/PD模型、剂量-暴露-效应关系模型、基于生理的药代动力模型、基于模型的Meta分析等[22]。
模型建立后需要回答“what if”问题，如“如果数据来源于线性模型，要分析假定的一个非线性模型怎么办”[21]。这个过程就是模拟，验证所建立的假设，即结果确认，分为内部和外部。内部验证: 稳定性即“模型是否重现了用于构建模型的数据”; 相关性即“模型得出的结论是否与临床相关”。外部验证则是利用实际试验得到的新数据与建模时未使用的数据做比较。根据定义，CTS是为了预测尚未执行的试验的结果，大部分情况下，外部验证总是在真实试验之后。因此模拟遵循着“学习与确认”的循环，在整个周期结束后，可以被总结为一个简单的问题—“我的假设被证实了吗? ”[13]。
2.4.2 相关技术与算法
CTS通过数学和统计等理论方法，汇总并分析药物已有研究数据，结合相关学科知识，预测药物治疗结果。常用方法从纯粹计算机技术领域，如基于代理的建模(ABM)、机器学习(ML)到数学领域，如微分方程、有限元等[16]。
ABM范式基于对单个实体的动态模拟，这些实体遵循简单的已知规则相互交互，通过这种建模方法从局部交互中捕捉到新兴的全局复杂行为。其允许用一种简单的方法来创建个性化模型，同时能预测临床试验中不常纳入的受试者(儿童、老年人或受免疫系统失调影响的患者)的药物效应[23]，因此可以被用于构建VP。
ML是CTS的重要组成部分，可以使用来自患者的大规模数据来提取复杂的生物学模式。ML可以对一组假设药物进行大体量Meta分析模拟，以揭示不同程度的疗效[24]。此外，ML的优势还在于具有形式化复杂决策的内在能力[25]。ML主要分类包括监督学习(逻辑回归、决策树、随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯等)和无监督学习(K近邻、神经网络、深度学习、稀疏编码、主成分分析等)。尽管ML各个算法原理大相径庭，但他们的路径总是遵循“学习和确认”循环。
在数学方法中，微分方程依靠坚实的数学理论，倾向从群体角度模拟病原体、肿瘤动力学和治疗，也可以应用于CTS中基本性质的提取，以研究参数空间，并提供灵敏度分析。有限元分析则通过求解偏微分方程和积分方程，允许从性质开始分析复杂的结构。例如: 数据库中的CT数据可以为个体化有限元模型提供输入信息，用于在小鼠和人类纵向研究中无创预测骨强度或关节应力的变化[26-27]。但其限制性在于被提供的数据并不总是具有所需的特异性。
2.5 模型执行工具
执行模拟有时可以用简易工具(如Excel)，不过由于仿真模型和设计的复杂性往往需要更专业的工具，如SAS，MATLAB，S-Plus和R等通过编程模拟临床试验设计特征的通用统计/数学软件。但这些软件很难实现给药设计复杂的药动学模拟，NONMEM则提供了专门的支持，是目前应用最多的软件。Pharsight Trial Simulator是一个专门用于复杂PK/PD模型构建的工具，是在ACSL BioMed(目前已不再使用)的基础上发展出来的。SimCyp通过基于体外数据外推来预测体内药动学，可以用于估计不同试验设计的区分能力。Pharsight Trial Simulator和SimCyp因价格昂贵，目前较少应用[28]。
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CTS在新药研发不同阶段的作用
3.1 临床前阶段
在药物研发临床前阶段，CTS能够以明确和形式化的方式捕获知识和数据，潜在地解决转化问题，对概念证明进行评估。此外，对临床前数据的分析和整合可以更定量地解释有哪些因素可能涉及患者反应。Alireza等[29]开发了一种数学模型，用来确定对结果影响最大的协变量，优化最有可能成功的治疗方案。Lockwood等[30]建立了系列模型来研究关键假设不确定的影响，提出如果一个关键假设的不确定性对结果影响大，那么可以通过额外的临床前研究或重新分析数据来减少不确定性。这一概念明确揭露了CTS将如何影响新药的临床前开发。此外，CTS还可以增加药物安全系数、降低潜在风险、扩大候选药物等[31-33]。2023年，Science刊发了新药无需进行动物实验即可获得美国FDA批准的法案分析文章，标志着潮流的转向及未来制药行业在临床前有更多的方法和选择。
3.2 Ⅰ期临床试验阶段
这个阶段的主要目标为药物安全性评估和剂量评估。通过剂量递增建立最有效剂量和可能具有毒性的危险剂量间的界限。起始剂量水平和剂量范围选择是该阶段的常见问题[34]。传统剂量增加常通过“试错”来完成，简单用一些比例标准来增加给药剂量，若初始剂量毒性过大，会使受试者过度暴露于风险。CTS可以通过灵活的参数调整来确定最大耐受剂量以及剂量限制毒性。同时也有研究表明[34-35]，基于模型的试验比基于规则的试验耗时更短，所需受试者更少，同时安全性相似。疫苗方面同样也有最大化功效、最小化毒性的应用[36]。
3.3 Ⅱ期临床试验阶段
在该阶段要确认药物有效性，进一步评估安全性，并监测潜在不良反应，CTS应用场景包括: 完善药物临床试验、降低相关风险、减少药物临床试验的数量或持续时间、甚至部分取代药物临床试验[37]。同时应用一系列特定VP模型，生成更大的VP群体，在此基础上探索受试者间的变异性将如何影响反应，还可以准确预测个体对干预的反应[38]。此外，在药物研发中疗效充足固然重要，但过程中剂量选择和药物剂量反应也举足轻重，剂量选择过高会产生不良反应，而过低会导致试验无效[39]。使用CTS构建决策框架，可以将有效性和剂量反应估计精度加入决策过程中。Lockwood等[30]通过对2项药物治疗慢性神经痛Ⅱ期临床研究的模拟，准确估计能使疼痛评分降低1分的药物剂量，还计算了每个可用剂量强度至少显示一个点变化的可能性。这种精确度的量化为验证性研究的Ⅲ期临床试验设计和剂量选择提供了依据，消除了未来研究中剂量选择的经验主义。
3.4 Ⅲ期临床试验阶段
Ⅲ期临床试验规模大、耗时长，使之成为最昂贵、最具挑战性的试验阶段。但事实上，一个结果积极的Ⅱ期临床试验后常跟着一个不尽如人意的Ⅲ期临床试验。相较于Ⅱ期，Ⅲ期临床试验的受试者异质化程度增加，可能导致疗效减弱。运用CTS可以减少试验成本: 根据Ⅱ期临床试验数据，对Ⅲ期临床试验结果做可靠的预测，优化试验设计。Wang等[40]和Kirby等[41]分别通过不同方法模拟对Ⅱ期临床试验数据进行处理，指出潜在偏倚来源、研究人员该如何减少偏倚、重新规划样本量以及决定是否开展Ⅲ期临床试验来增加成功率。Christine等[42]评估使用多西紫杉醇的受试者是否可以从剂量强化中获益，从结果上看剂量强化组疗效更好、生存率更高，但100次模拟中只有6次差异显著。基于此，研究人员选择不开展此类试验。Lockwood等[43]模拟比较治疗阿尔茨海默病8种不同但合理的概念证明试验设计的运行特征，选择出最佳方案，从而节省了大量决策时间和试验成本。
3.5 Ⅳ期临床试验阶段
上市后，药物在真实世界临床实践及前期研发过程中积累了大量可靠的数据，在该阶段，CTS可用于上市后优化剂量及精准用药。肿瘤用药纳武利尤单抗通过模型对研发期间累积的数据进行合理分析后[44]，5年内变更用法用量2次，通过减少药物损耗降低患者经济消耗，提高医患双方用药的便利性。基于成年人用法用量外推儿科用药也是CTS应用中的一种。在美国FDA的帕利哌酮缓释片治疗青少年精神分裂症案例中，通过剂量反应模型预测新剂量相对安慰剂有效，并在实际试验中通过体重分层，最终确定青少年患者初始服药剂量。部分发作性的抗癫痫药物儿科用药外推也是很好的实例[45]。CTS还为合并用药提供安全性和有效性依据。根据美国FDA药品数据库，将卡格列嗪和二甲双胍作为药物固定剂量组合成1片时，无需开展独立试验比较，通过PK/PD分析现有数据并开展CTS，结果显示2种方案有效性相似。显而易见的，效果相似时服药更简便，患者越容易坚持服药。
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小结
目前药物临床试验往往是基于经验性的判断和猜测，这些猜测并不一定能被证实，人们花费大量时间、金钱和精力，最后或许只能得到失败的结果。而CTS就是一项可以评估试验成功可能性的技术，科学合理的模型分析提供了较强的“证据基础”，对于药物研发决策的制定和方向具有指导意义。
CTS展现出一些优于传统药物临床试验的方面: ①在开始实验室或动物研究之前获得更多证据。②将试验队列扩展到罕见或难以招募的受试者类型。③直接比较同一VP群体中的多种替代疗法。④在实际具有挑战性的条件下评估医疗设备，这些条件可能是极端但合理的。⑤减少试验所需动物和人群数量，并优化研究时间以尽量减轻其痛苦。
当然，CTS也存在其局限性: ①即使模拟经过大量重复验证，产生的数据也并不完全可靠。此外，训练数据集的准确性可能远低于预期，从统计学角度来说，算法预测总是存在着过拟合或者欠拟合的问题，二者都会导致结果不准确。②目前无法将分子模拟扩大到基于生理学的模型中，尽管多尺度多物理场模型备受赞誉，在生理学中数学理论和方法学的转化仍有待证明。③应用大数据面临的问题，包括数据存储和安全性问题、分段和孤立数据的整合处理、分布异构数据源的数据挖掘等。
尽管面临诸多挑战，CTS为医疗领域通用模型的长期可持续发展提供了巨大的可能性。一种新的医疗产品，无论是药物还是设备，都可以在产品的首个实例制造前，完全在模拟平台上开发并测试其安全性和有效性。CTS为未来制药行业提供了更多方法和选择，必将开启新景观。
参考文献
详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第9期
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